洪武十七年（1384年）七月，郑梦周被任命为匡靖大夫、政堂文学，随后被派往明朝祝贺圣节。当时，明太祖对高丽五年岁贡不如约非常不满，一些高丽使臣因此被扣押甚至流放。因此，出使明朝被视为畏途，高丽臣僚无不规避。密直副使陈平仲本来是出使人选，但他自称有病，并用数十名奴婢贿赂权臣林坚味，得以推脱。于是林坚味向王禑推荐了郑梦周。郑梦周不避艰难，与书状官郑道传当天启程，赶到南京。明太祖看穿了高丽因为互相推脱导致日期紧迫，最后才将这个苦差交给郑梦周，并认出了他是当年来祝贺平定四川的使臣，对他加以慰抚，指示礼部优待礼遇，还释放了之前被流放的高丽使臣洪尚载等。

洪武十九年（1386年）二月，郑梦周又一次被派往明朝，这次他的使命是请求明朝下赐国王常服及群臣朝服、常服，并请求蠲免贡额。明太祖虽然没有同意赐服，但同意蠲免高丽之前五年没有缴清的贡物，并削去岁贡，只要求高丽每三年贡马五十匹即可。郑梦周为此感激涕零，称颂“从此三韩蒙帝力，耕田凿井总安眠”。明太祖还特赐郑梦周朝服，让他参与朝贺。郑梦周受宠若惊，赋诗《蒙赐朝服行贺礼》。回国后，王禑大喜，赐给他衣带鞍马，拜为门下评理。

四、为国柱石

洪武二十年（1387年），郑梦周请求解职，于是受封永原君。这一年，偰长寿请来了大明的衣冠，在郑梦周与河仑、李崇仁等人的推动下，原本穿元朝官服的高丽百官改换了明朝官服。这一举措不仅象征着高丽与明朝关系的进一步密切，也体现了郑梦周对明丽关系的高度重视。然而，不久之后，明丽关系再次出现裂痕。同年十二月，郑梦周被派往明朝“请通朝聘”，试图修复双边关系，却在辽东被挡驾，未能进入明朝境内。

洪武二十一年（1388年），郑梦周被任命为三司左使。同年发生了威化岛回军事件，王禑被废，其子王昌袭位。郑梦周被任命为门下评理，知书筵事。翌年六月，他被拜为艺文馆大提学。九月，在他的请求下，李穑、李琳和李成桂获得了剑履上殿、赞拜不名的礼遇。这些举措不仅提升了这些大臣的地位，也体现了郑梦周在高丽朝廷中的影响力。

洪武二十二年（1389年）十一月，郑梦周与李成桂、郑道传等人一起主导了“废假立真”事件，即废黜被认为是辛旽后裔的王昌，立高丽神宗七世孙王瑶，是为恭让王。这一事件标志着高丽王朝内部权力格局的重大变化，郑梦周在其中发挥了关键作用。随后，他被拜为门下赞成事、同判都评议使司事、户曹尚瑞司事、进贤馆大提学、知经筵、春秋馆事兼成均大司成、领书云观事，封益阳郡忠义君，赐“纯忠论道佐命功臣”号。这些荣誉和职位不仅体现了他在高丽朝廷中的崇高地位，也彰显了他对国家的忠诚和贡献。

洪武二十三年（1390年）十一月，恭让王任命郑梦周为守门下侍中，并改封益阳郡忠义伯。郑梦周与李成桂的关系一度非常密切，李成桂每逢出征，都会选郑梦周到自己幕下随从，并屡次推荐郑梦周升官，最终两人同升为相。郑梦周对李成桂的赞赏溢于言表，曾为李成桂画像作赞，将他比作“华峰之隼”（出自杜甫《魏将军歌》诗句“华岳峰尖见秋隼”）、“南阳之龙”（诸葛亮），称颂他“遏洪流于沧海，扶日出于咸池”。

然而，随着李成桂篡位野心的逐渐暴露，郑梦周与李成桂的关系发生了根本性的变化。郑梦周意识到李成桂的篡位计划，坚决反对这一行为，并力图挫败李成桂集团的阴谋。李成桂集团试图利用尹彝、李初叛逃明朝之事来整肃一批高丽忠臣，郑梦周多方解救，使李穑免于问罪。郑梦周的这一举动不仅保护了忠臣，也进一步巩固了他在高丽朝廷中的声望。为了表彰他的贡献，郑梦周被授予“安社功臣”之号。

五、遇刺殉节

洪武二十五年（1392年）三月，高丽恭让王的世子王奭即将从明朝回国，李成桂出迎期间在海州打猎时坠马，据说受伤不轻。这一消息传到郑梦周耳中，他颇为喜色，认为这是一个剪除李成桂党羽的机会。郑梦周决定趁机铲除郑道传、南誾、赵浚等李成桂的亲信，然后进一步对付李成桂本人。他指使金震阳、李扩、李来、权弘、柳沂等人弹劾李成桂的党羽，将他们流放。正在为母亲守孝的李成桂第五子李芳远得知这一消息后，迅速赶到李成桂所在的礼成江碧澜渡，用肩舆将李成桂连夜抬回开京，并与李成桂之弟李和及李成桂之婿李济等人策划除掉郑梦周。这一阴谋被李成桂的异母兄李元桂的女婿卞仲良泄露给了郑梦周。

郑梦周得知李成桂要取他性命的消息后，于四月初四日去拜访李成桂以试探情况。李成桂对他依然像往常一样，郑梦周便放心地回家。李成桂之子李芳远认为时机已到，立即指挥了刺杀郑梦周的行动。原计划是在郑梦周家洞口行刺，但郑梦周回家后并未停留，而是去吊问刚去世的判开城府事柳源，并在那里停留了较长时间。李芳远麾下的刺客判典客寺事赵英珪、散员高吕、李敷等准备好武器，等候在外。郑梦周出门后，赵英珪跑出来行刺，但未击中，郑梦周大声呵斥，策马逃走。赵英珪追及，砍向马首，马匹 颠 仆 ，郑梦周坠地，起身逃跑，高吕等追上，将他杀死。

据朝鲜王朝史官记载，李成桂在得知郑梦周的死讯后，第一反应是“震怒”，从病榻上起来斥责李芳远说：“吾家素以忠孝闻，汝等擅杀大臣，国人以我为不知乎？父母教子经书，欲其为忠为孝也。汝乃敢为不孝乃尔？予欲仰药而死也！”经过其妻康氏（神德王后）的厉声相劝，李成桂才追认了李芳远的行动，并派人向恭让王告知郑梦周已死，并请求肃清其党羽。恭让王被迫同意，随后金震阳、李崇仁等人都被流放。郑梦周的首级被高悬于开京街头，罪名是“饰虚事，诱台谏，谋害大臣，扰乱国家”，家产亦被查抄。百日之后，李成桂成功篡国，建立了朝鲜王朝。

李成桂在呈上明朝的奏文中声称，郑梦周因怨恨李成桂阻止攻辽导致高丽被明朝索取马匹的后果，向恭让王进谗言谋害李成桂，导致“国中臣民多被杀戮”，高丽臣民迫于无奈，只好推戴李成桂为王。他又污蔑郑梦周想要学崔莹，劝恭让王攻辽，不得高丽人心，所以恭让王退位，郑梦周伏诛。

郑梦周殉节八年后，李芳远登上王位，成为朝鲜太宗。他即位不久，寿昌宫就发生火灾，李芳远下旨求言消灾。建文三年（1401年）正月，参赞门下府事权近应旨上书言事，其中请求为郑梦周平反昭雪，录其子孙为官。十一月，李芳远终于接纳权近的建议，追赠郑梦周为大匡辅国崇禄大夫、领议政府事、修文殿大提学兼艺文春秋馆事，追封益阳府院君，赐谥号“文忠”，以表彰其节义，并录用郑梦周之子为官。